1942年6月4日(东京时间6月5日)，日美海、空军在中途岛展开激战。
4月从美国航空母舰“大黄蜂号”上起飞的16架舰载机空袭东京等地，日本举国震动。5月初大本营决定进攻中途岛，歼灭美太平洋舰队的航母编队。为此，山本五十六制定了“AF作战计划”。“AF”是中途岛的代号。
5月20日，日本柱岛内海锚地集结了一支由200多艘舰艇组成的舰队，它分为佯攻舰队、运输舰队和主攻舰队。由南云忠一中将率领由“赤城号”、“飞龙号”等4艘航空母舰及近350艘各类舰艇组成的第一机动部队直趋中途岛。占领中途岛只是其目的之一，重要的是，当美国海军前来驰援时，要把所有美国舰艇送到海里喂鱼。因此，进攻中途岛投入的兵力并不太大，只要保证登陆就行；众多舰只则埋伏在中途岛附近海域内，等待聚歼美国海军的支援舰队。
但这只是日本的单相思，日本各舰队间的无线电通讯均被美国海军截获。在美国截获的电报屯屡屡出现“AF”字样，它显然是指一个重要目标。美国海军经反复研究，确定“AF”是指中途岛。在珍珠港事件后，中途岛的前哨作用尤为突出，美国海军正把它扩建为巡逻机前进基地。
尽管美国海军部把日本海军的企图了解得一清二楚，却拿不出什么有效的对策。它的太平洋舰队只有3艘航空母舰：企业号，大黄蜂号和约克敦号。美国海军所能办的事就是火速增援中途岛。人员、沙袋、铁刺网大量运到岛上，尼米兹上将调集“企业号”等3艘航空母舰、7艘重巡洋舰、15艘驱逐舰及大批舰载机等于中途岛海区，大批轰炸机中队也驻到了岛上,严阵以待。与此同时，他们办了件聪明事，这就是把约克敦号埋伏在中途岛东北200海里的海面上。
6月3日，日本舰队在雨幕掩蔽下，开始进入攻击位置。在进攻即将发起前，山本得到两条情报，其中一条是对的，一条是错的，正确的一条情报是，全速驶向中途岛的日本运输舰队正受到空中监视，美方已料到日方的意图，中途岛的美方轰炸机有可能发动先发制人的攻击。错误的一条情报是，美方幸存的航空母舰尚远在所罗门群岛。山本对这两条情报都不怀疑，一门心思考虑如何对付来自中途岛的轰炸机，而把美国航空母舰抛诸脑后了。
在山本舰队的南面，是主攻中途岛的南云航空母舰舰队，舰队以24节的航速前进，舰队的中央是4艘大型航母。
6月4日，当黎明的最初一抹淡晕出现在海天之际时，赤城、加贺、飞龙和苍龙4艘航母上的泛光灯大开，照亮了飞行甲板。一个批次又一个批次的俯冲轰炸机、水平轰炸机和零式战斗机从航母跑道上起飞，以环形队列轰鸣着绕舰一周，然后向东南方疾飞而去。
但中途岛的美军早有准备。当日军飞机逼近时，美军野猫式战斗机中队腾空而起，冲入轰炸机群。日本轰炸机所能找到的轰炸目标，不过是空空的飞行跑道，所有的美军飞机都已升空。美国轰炸机群出现在日本舰队的上空。它们没有战斗机护航，排成单列，穿过炮火，直扑赤城号大型航母，轮流扔下鱼雷后又跃人高空。
从事后的报道来看，美国轰炸机的这次打击虽然没有给日本航母舰队造成损失，但给统辖这支舰队的司令长官南云中将吓了一跳，他以后一惊一乍，指挥越来越乱。航空母舰最怕的是舰载机飞完一个轮次，回来续油或装弹时，对方来轰炸，这时舰载机无法起飞，只有干等着挨炸。也许只是凑巧，美军轰炸机一批批的飞临，尖厉的空袭警报一次次响遍整个舰队。航母上的军械士刚装上鱼雷，怕影响飞机起飞离舰，又匆匆卸下。这样折腾了几次，整个舰队被调排得疯狂暴躁，疲惫不堪。
当日本航母正在采取一系列紧急行动时，美国航母也在紧张地期待着。侦察机不断提供准确情报，美国人按兵不动。他们知道，这是一场死亡游戏，谁准确把握出击时机，谁就能得分。
当从中途岛返回的最后一架日军飞机降落到航母甲板之后，美国的15架劫掠者鱼雷轰炸机出现了。这是行将过时的机种，又没有战斗机护航，是来送命的。50架零式战斗机迎上去，当15个小黑点中的最后一个化为一缕烟火消失殆尽时，日本水兵齐声喝采，采声未绝，两队美国鱼雷轰炸机又排成单列飞来。零式战斗机又扑上前去，美国轰炸机被猛烈密集的弹雨一架一架地击毁，所施放的鱼雷全部被规避，没造成任何伤害。美国轰炸机群几乎全军覆没，当仅存的几架摇摇晃晃地飞走后，激战的喧嚣逐渐平息下来。零式战斗机回到母舰上加油，有功人员受到阵阵欢呼。但他们突然间听到了不祥的声音。
就在这时，从企业号和约克敦号起飞的轰炸机群悄悄地逼近了，它们恰恰在日本人无法还手的最佳时机来到。从空中望下去，庞大的日本舰队排成一个环形，护卫圈的当中是4艘航空母舰。所有飞机都整齐地排在甲板上，它们刚打完胜仗，这是最安逸的时候。美国俯冲轰炸机从晴空呼啸而下，没有一架零式战斗机来得及起飞迎击，舰上的高炮直到最后一分钟才开火。
南云的旗舰赤城号是头一个报销的。炸弹穿透了甲板，在舰体深处爆炸，引起舰内的炸弹爆炸，舰体由深处引起一阵阵颠簸，把燃烧的飞机抖落进大海。仅仅6分钟，它就完了。接着是加贺号迅速下沉。与此同时，苍龙号也成了一座爆炸燃烧的地狱，它的欲裂残断的巨大尸骸燃着熊熊烈火漂荡在波光粼粼的太平洋上。
仅存的飞龙号航空母舰上，飞行员听到这样的训示：他们是日本国仅存的航母飞行员了。他们受命炸沉美国航母约克敦号。飞龙号找约克敦号拼命去了。约克敦号挨了几颗致命的炸弹，却还没有沉没，但舰长不得不发出弃船的命令。
就在飞龙号找约克敦号拼命时，企业号和大黄蜂号上的所有飞机都被调集起来，它们从午后的太阳中钻出，冲向飞龙号。飞龙号上的零式战斗机与两艘航空母舰的飞机战斗已是力不从心，不大会儿，从中途岛飞来的空中堡垒也加入了战斗。随后，更多的空中堡垒飞临战场，它们竟然是从遥远的珍珠港赶来的。这时，空中已没有零式战斗机，飞龙号只是个任由美国轰炸机摆布的躯壳了。
随着4艘航母的毁灭，山本知道拿下中途岛无望了。日本舰队已到达中途岛的外围，他却连炮击中途岛的命令都没有下，6月5日凌晨3时，他下了一道相反的命令：“取消中途岛的占领行动。”接着，日本舰队便掉头往回疾驶。美国人却也没有追。
此战中，日军损失航空母舰4艘、重巡洋舰1艘、飞机150架、兵员3500余人。美军损失航空母舰“约克敦号”1艘、驱逐舰1艘。
但对于日本军国主义者来说，中途岛之战真正使他们痛心的，还不在丢了几艘航母和几百架飞机，而是损失了几百名经验丰富的飞行员和机务人员。而对大日本帝国来说，威风被打掉了倒在其次，重要的是，在中途岛前，它企图称霸太平洋的行径被截止在中途！”从此，日军被迫转入守势，双方力量对比发生转折。
